Foie et médicaments

Introduction
• Le foie joue un rôle capital dans le métabolisme des
MDC
• Différents types de lésions hépatiques:
– Hépatocytes
– Voies biliaires
– Vaisseaux
• Tableaux cliniques variés = hépatopathies non MDC
• Hépatopathies MDC  réversibles, ± évolutives
• Risque: hépatite fulminante, cirrhose

Métabolisme hépatique des MDC
• Substances exogènes  circulation portale  foie
• Effet du 1er passage hépatique: extraction hépatique
d’une substance apportée / le sang portal.
• MDC subissent l’effet du 1er passage hépatique
MDC liposolubles
cytochrome P 450 aréactifs stables
métabolites intermédiaires
réactifs instables
dérivés hydrosolubles
Sang/urines bile
Métabolisme hépatique des MDC
• Induction enzymatique:
 synthèse et activité des cytochromes sous l’effet d’une
substance exogène: substances chimiques toxiques,
aliments, alcool ou médicaments (barbituriques).
• L’interaction médicamenteuse est fréquente

Mécanismes de la toxicité
hépatique des médicaments
1. toxicité directe :
• Liée au MDC lui-même / ses métabolites réactifs.
• dose-dépendante,
• n’est pas accompagnée de MEH.
• Le risque d’hépatotoxicité est / induction enz.
• La réadministration involontaire de ce médicament
entraîne la récidive de l’hépatite dans les mêmes
délais.
2. toxicité par effet immuno-allergique :
• MR + protéines membranaires hép  réaction immun
 destruction hépatocytaire.
• auto-Ac anti-mitochondries ou anti-LKM. (+)
• Elle n’est pas dose-dépendante.
• Elle est associée à des MEH de type allergique :
fièvre, éruption cutanée, leuco-neutropénie ou atteinte
rénale.
• Toxicité n’est pas modifiée / induction enzymatique
• La réadministration  récidive plus rapide et plus
sévère des lésions
Formes anatomo-cliniques
1. Hépatite aigue:
– Cholestatique: ALT/ PAL < 2.
É chographie++,
PBF n’et pas utile au Dc: dépôts de pigments
biliaires hép, des canalicules bil, cel de Küppfer.
prédominent zone centro-lobulaire. pas ou peu de
nécrose hép.
infiltrat inflammatoire mononuclées et de PN au
niveau des espaces portes.
É volution variable, amélioration très lente
MDC: macrolides, phénothiazines, antidépresseurs
tricycliques, dextropropoxyphène, chlorpromazine
– Cytolytique:
• Forme asymptomatique+++
• Forme symptomatique = HV . ALAT/P.alc > 5
PBF pas utile au diagnostic: nécrose centro
lobulaire + infiltrat inflammatoire portal à éosino.
• Forme fulminante ++++: surv TP
Evolution variable.MDC responsables: ATB (INH,PRZ,
sulfamides), AINS, antiviraux (aciclovir),  méthyl-dopa,
hydralazine, captopril, antifongiques
– Mixte: clin, biol, histo. ALAT/PAL = 2-5
MDC: B. lact, phénicolés, AINS, anti-epileptiques

2. Hépatite chronique:
• 2 situations:
– HA, origine MDC méconnue, TRT poursuivi
– HA méconnue  chronicité
• Clinique: ictère, HPMG, HTP, IHC. Souvent
asymptomatique
• Biologie: aspécifique, ± auto-Ac
• PBF: necrose parcellaire, I.Infl, fibrose d’étendue .
• Evolution: regression possible, évol  cirrhose++
• MDC: paracetamol, MTX, vit A, amiodarone, Ac
tiénilique, INH...

3. Autres formes cliniques:
• Stéato-hépatite: peudo-alcoolique.
PBF stéatose, corps de Mallory, I.inflam, fibrose.
MDC: diltiazem, nifedipine, I.calc, oestro, tamoxifène
• Granulomatose hépatique: asymp / cholestase
Dc / PBF, granulomes ± couronne éosin, - caséum
MDC: peni, quinidine, augmentin, oestro-p, sulfamides,
carbamazépine, hallopurinol.
évolution: regression des lésions
• Lésions vasculaires: Tse portale, péliose, MVO
MDC: oestrogène, AZT, stéroides anabolisants, CTC, MTX

Diagnostic
1. Reconnaître l’hépatite:
Argument cliniques, biologiques, morphologiques
2. L’imputer à un MDC: Dc d’imputabilité+++difficile
• Anamnèse: Dc d’élimination+++++
– Notion de prise d’alcool, contage viral, phyto++ ou autre
toxique
– liste des MDC, durée, posologie,
– Chronologie compatible? Hépatotox retardée possible
– Rechercher des S d’hypersensibilité.
– Arrêter immédiatement tout MDC sauf nécessité
• Examen: S de chronicité, de gravité ?
• Biologie: BH, TP, sérol virale A. B ± C, BAI, B. cuivre,
fer..
• É chographie: éliminer une cause biliaire
• Exploration cardiaque  ischémie hépatique
• Histologie: peut aider au Dc si les ex préalables ne sont
pas concluants:
– lésions centro-lobulaires+++
– PN éosinophiles+++
• Ex spécifiques: ACAM M6, dosage sanguin et urinaire
des métabolites du MDC suspecté.
• Argument évolutif à l’arrêt du MDC +++ parfois lente
• Ne jamais réintroduire+++
Difficultés diagnostiques:
– Malades âgés, tarés, MDC oubliés
– MDC nombreux administrés simultanément
– Hépatotox de ce MDC méconnue

Recommandations
• Si choix entre 2 MDC, choisir le moins
hépatotoxique
• É viter l’association MDC majorant le
risque d’hépato-toxicité
• Vigilance si sujet âgé, polymédiqué, prise
d’alcool concomitante, hépatopathie
s/jacente, ATCD d’H. MDC.
• Ne jamais réintroduire un MDC si hépatotox
suspectée.
Traitement
Arrêt du MDC
TH si H. fulminante